半月談?dòng)浾?朱涵

按世界衛(wèi)生組織的估計(jì)，全球約有3.8%的人受抑郁癥困擾。雖然帶個(gè)“癥”字，但是抑郁癥的治療格外不易——面對(duì)詭譎異常的心魔，科學(xué)家也常常有束手之嘆。

不過，從一種看似簡(jiǎn)單的“反向思路”出發(fā)，中國(guó)科學(xué)家最近在抑郁癥研究中的突破，讓人看到了烏云的金邊。那么，從這些新研究出發(fā)，我們對(duì)抑郁的認(rèn)識(shí)，達(dá)到了何種程度?壓力的云，又如何釀成抑郁的雨?

抑郁到底是怎么回事?

人腦的重量不過3磅，卻堪稱自然界最精妙的造物之一，科學(xué)家形象地稱之為“三磅宇宙”。這片“宇宙”雖不浩瀚，卻有無數(shù)電信號(hào)與化學(xué)分子交織流動(dòng)，你我的喜怒哀樂、感知理解即孕育其間。不過，如是千變?nèi)f化的流動(dòng)倘有一處“不暢”，對(duì)個(gè)體來說就是災(zāi)難性的。那就是進(jìn)展緩慢、癥狀復(fù)雜的精神障礙類疾病，成為凡人頭頂最為壓抑的一朵烏云。

若說精神障礙類疾病中最為人熟悉的一類，大概就要數(shù)抑郁癥了，但醫(yī)學(xué)界一直找不到太好的治療辦法。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，每每存在用藥周期長(zhǎng)、起效慢、僅部分患者獲益等問題。說明這些藥物可能只是在間接發(fā)揮作用，并未觸及抑郁癥真正的“核心機(jī)制”。

截至目前，求解抑郁癥治療難題，臨床精神病學(xué)邁出的最重要一步，是一項(xiàng)“無心插柳”的發(fā)現(xiàn)——低劑量的麻醉劑氯胺酮居然有快速且長(zhǎng)效的抗抑郁作用。不過，再進(jìn)一步，就難于登天了。

如果倒過來想一想呢?氯胺酮是在大腦的哪一個(gè)區(qū)域起效的?

這就是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)的思路。他們的研究鎖定的，就是這樣一個(gè)奇妙的區(qū)域，大腦皮層下的一個(gè)小小核團(tuán)——外側(cè)韁核。

胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)合影

名字里帶個(gè)“韁”字，外側(cè)韁核勒住的，其實(shí)是我們的種種“快樂”。它易為各種負(fù)面情緒所激活，一旦激活，又會(huì)影響大腦調(diào)節(jié)相關(guān)情緒的多巴胺神經(jīng)元。與讓人快樂的“獎(jiǎng)賞中心”相對(duì)，它也被叫做大腦中的“反獎(jiǎng)賞中心”。

那么，我們能拿“反獎(jiǎng)賞中心”怎么辦呢?

抗抑郁，奧秘在哪里?

生命科學(xué)做實(shí)驗(yàn)，還得從小鼠開始。

胡海嵐團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥小鼠模型中，外側(cè)韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生顯著變化。如果說正常小鼠的放電模式是單次放電，抑郁癥小鼠的放電則密集如簇，就像“霰彈槍”變成“機(jī)關(guān)槍”。這種放大的信號(hào)使得“反獎(jiǎng)賞中心”的威力大大增強(qiáng)，完全壓制住獎(jiǎng)賞中心里面的多巴胺神經(jīng)元，進(jìn)而導(dǎo)致快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。這項(xiàng)研究，在國(guó)際上首次建立了韁核神經(jīng)元活動(dòng)與抑郁情緒的分子聯(lián)系。

小鼠LHb中的神經(jīng)元（紅色）和星形膠質(zhì)細(xì)胞（綠色）的病毒熒光表達(dá)圖

2018年，發(fā)現(xiàn)氯胺酮快速抗抑郁機(jī)制;2023年，發(fā)現(xiàn)氯胺酮長(zhǎng)效抗抑郁機(jī)制……胡海嵐團(tuán)隊(duì)不斷推進(jìn)對(duì)氯胺酮與外側(cè)韁核之間隱秘而重要關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)，直到2024年，氯胺酮特異性起效的初始靶點(diǎn)和神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)被發(fā)現(xiàn)——如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用比作打保齡球，外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體(中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要的興奮性氨基酸受體)就是其中的“1號(hào)球瓶”，氯胺酮正是在推倒“1號(hào)球瓶”后，觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應(yīng)，進(jìn)而扭轉(zhuǎn)了抑郁癥的局面。

這一系列發(fā)現(xiàn)，讓團(tuán)隊(duì)構(gòu)建起以“外側(cè)韁核NMDA受體”為核心的氯胺酮抗抑郁理論，多個(gè)治療新靶點(diǎn)也在這一理論的分析中清晰起來。

此前，抑郁癥臨床治療的常見手段——深部腦刺激(DBS)很少注意到韁核腦區(qū)。自2018年胡海嵐團(tuán)隊(duì)發(fā)文指出外側(cè)韁核的重要地位以來，臨床上開展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫(yī)院和北京301醫(yī)院利用DBS抑制韁核放電，嘗試對(duì)13例難治型抑郁患者進(jìn)行治療，其中11例取得顯著療效。

壓力如何讓人抑郁?

大致明白了抑郁在哪里形成，科學(xué)家肯定不會(huì)滿足。進(jìn)一步的問題就是，抑郁何以形成?

這個(gè)問題，簡(jiǎn)單回答倒也不難：頻繁而持續(xù)的壓力，就是抑郁的最常見誘因。

結(jié)束一場(chǎng)緊張的考試，寫完一份棘手的報(bào)告，當(dāng)你坐下來想聽點(diǎn)音樂放松一下時(shí)，你的大腦其實(shí)還處于壓力籠罩下——大腦的應(yīng)激反應(yīng)并不會(huì)在壓力解除時(shí)立刻停止。就像在平靜的湖面投入一塊石頭，漣漪要過一段時(shí)間才會(huì)漸漸消失。

不過，壓力的“漣漪”是怎么擴(kuò)散的呢?這就是胡海嵐團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)最新研究試圖回答的問題。他們發(fā)現(xiàn)，大腦中有一家“壓力電臺(tái)”，有三位“主播”坐鎮(zhèn)，除了剛才我們已經(jīng)有點(diǎn)了解的外側(cè)韁核神經(jīng)元，還有藍(lán)斑核(LC)去甲腎上腺素能神經(jīng)元和LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)壓力來臨，三位“主播”跨腦區(qū)聯(lián)動(dòng)“播送”壓力信息，尤其是LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞的播送尤其“聲情并茂”，令短暫的壓力刺激轉(zhuǎn)化為持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的神經(jīng)元活動(dòng)。這種“齊心協(xié)力”的響應(yīng)機(jī)制，為長(zhǎng)期壓力積累觸發(fā)抑郁情緒埋下了隱患。

“了解大腦是如何響應(yīng)壓力的，有助于我們更好地理解抑郁。”胡海嵐說，“在臨床上，這項(xiàng)研究有望為我們進(jìn)行壓力管理、抑郁預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)。比如在面臨壓力時(shí)，設(shè)法利用藥物預(yù)先阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，就有可能預(yù)防抑郁，讓抑郁癥也成為一件‘可控’的事。”

難以捉摸的抑郁，有可能真正成為一種可以控制的慢性病，逐步獲得有效的治療嗎?胡海嵐和她的同事們，愿意做更多的努力，為抑郁癥治療貢獻(xiàn)更大的力量。

編輯：范鐘秀